肝臟缺血/再灌註損傷（Hepatic Ischemia/Reperfusion Injury, HIRI）是肝移植和肝臟手術中常見的並發症☝🏻👨🏻💻，嚴重影響器官功能，增加移植失敗和肝功能障礙的風險。盡管醫學界不斷探索🫳🏻✊🏿，但針對HIRI的有效幹預方法仍然匱乏。近年來🪑，有研究提示HIRI的發生和嚴重程度存在明顯的晝夜節律差異，即在一天中的不同時間點進行手術，發生HIRI後的肝臟損傷程度和預後會大相徑庭。然而🧓🏽🧑🏼🤝🧑🏼，關於這一現象的具體機製仍不完全清楚。
2025年3月4日🟢，EON4注册楊光銳教授與大連醫科大學醫學科學研究院陳麗紅教授（現華東師範大學醫學與健康研究院教授）🧑🏼⚕️、管又飛教授團隊合作，在國際權威肝臟病學領域頂級期刊Journal of Hepatology（中科院一區TOP，影響因子26.8）在線發表了題為“Circadian Control of Hepatic Ischemia/Reperfusion Injury via HSD17B13-Mediated Autophagy in Hepatocytes”的重要研究論文。這項研究首次揭示了生物鐘核心轉錄因子BMAL1通過調控肝臟脂滴包被蛋白HSD17B13的晝夜節律表達👷🏽♂️，介導HIRI的晝夜感性差異🤸♀️。這一發現不僅揭開了肝臟損傷的晝夜差異之謎，更為臨床優化手術時機🚺、開發靶向療法提供了新的方向。
研究團隊首先觀察到，在野生型小鼠中，傍晚進行肝臟缺血/再灌註手術導致的肝臟損傷明顯高於清晨手術組❕，表現為肝細胞凋亡增加，以及更強的炎症和氧化應激反應。為探究這一晝夜節律差異的細胞來源👰，研究人員聚焦於兩種主要參與HIRI的細胞類型——肝細胞和巨噬細胞🤸🏻，並分別在小鼠體內特異性敲除兩種細胞中的Bmal1基因。結果發現🧖🏽♂️🖐🏽，肝細胞Bmal1敲除後，HIRI的晝夜易感性差異被顯著消除🦵📲，而巨噬細胞Bmal1敲除則沒有作用，表明HIRI的晝夜節律調控主要由肝細胞BMAL1介導。
機製研究表明，BMAL1通過結合Hsd17b13基因啟動子區的E-box元件，驅動Hsd17b13的周期性表達。肝細胞特異性敲除Hsd17b13後🔥，清晨手術的HIRI損傷程度明顯加重，且與傍晚手術不再有明顯差異，這一現象與敲除肝細胞Bmal1的結果類似。在本研究中，作者進一步發現🧛♂️，抑製Bmal1/ Hsd17b13軸可通過加速肝細胞脂質自噬，促進肝臟脂質蓄積🥯，進而加重HIRI。最後，研究人員通過構建肝細胞特異性人源化Hsd17b13過表達的轉基因小鼠👧🏻，探討了靶向Hsd17b13在HIRI相關疾病中的治療潛力。結果表明，肝細胞過表達Hsd17b13可顯著減輕清晨手術引起的HIRI🧚🏿♀️，但加重傍晚手術引起的HIRI。
綜上，這項研究不僅揭示了HIRI晝夜節律差異的分子機製✊，並創新性指出靶向Bmal1/ Hsd17b13軸有望成為HIRI防治的新方向💀𓀛，如何根據機體生物鐘規律確定治療方案或優化手術時機👨🏽🍼，是未來缺血再灌註肝損傷臨床治療的重要方向。
這一成果是楊光銳教授繼2023年在Journal of Hepatology子刊JHEP Reports（中科院一區TOP🤸♀️，影響因子9.5）上發表關於生物鐘在自身免疫性肝損傷中的作用和機製“Circadian control of ConA-induced acute liver injury and inflammatory response via Bmal1 regulation of Junb”後的又一重要發現。EON4注册張淑穎老師作為團隊核心成員之一也參與此次研究🍵，體現了我校青年教師隊伍的科研潛力🤹🏽。通過系列研究，研究人員不僅為急性肝損傷的防治提供了全新思路♤，也為推動時間生物學在肝臟疾病中的應用奠定了基礎。隨著未來進一步的臨床研究🏊🏼♂️，基於生物鐘調節的精準醫療或將成為優化肝臟疾病治療的關鍵🌱。
上述研究得到了科技部重點研發計劃重點專項和國家自然科學基金面上項目的基金支持🧏🏽♂️。
原文鏈接：https://authors.elsevier.com/sd/article/S0168-8278(25)00138-2. Wang, H., Guo, M., Ren, B., et al. Circadian Control of Hepatic Ischemia/Reperfusion Injury via HSD17B13-Mediated Autophagy in Hepatocytes. J Hepatol. 2025 Mar 4: S0168-8278(25)00138-2.